HPV感染

　　人乳头瘤病毒是一类高度异质的双链小分子DNA病毒，具有严格的种属和组织特异性，主要感染人类和多种高等脊柱动物皮肤和黏膜组织，引起相应部位上皮组织的增生性病变，可分为引起良性增生病变的低危型以及与人类多种组织恶性肿瘤密切相关的高危型，根据核酸序列同源性，目前已发现100多种型别，有30多种可从受感染生殖道组织分离不同型别的HPV引起不同的疾病。

　　1、HPV分型与疾病

　　HPV1、2、3、4、7、10、26～29在正常或免疫缺损个体中引起良性疣；

　　HPV5、8、9、12、14、15、17、19～25、36、46～50在免疫缺损个体中引起扁平状损伤；

　　HPV6、11、34、41～44、51～55引起生殖道或呼吸道黏膜非恶性湿疣，HPV6和11是90％ 以上生殖器疣和喉乳头瘤的致病因子，HPV11主要寄生于肛门黏膜，6型主要寄生于阴道、阴茎上皮，16、18主要寄生于宫颈。

　　根据与宫颈癌相关程度，将与宫颈癌相关程度较为清楚的HPV型归为高危型HPV和疑似高危型HPV，与尖锐湿疣等良性疾病相关的HPV被归入低危型HPV，一般认为低危型HPV的感染不会诱导宫颈癌的发生：

　　高危型HPV有15种(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82)；

　　低危型有12种(6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81、candHPV89)，3种中国人群常见疑似高危型HPV病毒类型(26、53、66)，HPV16、18与宫颈癌的发生高度相关。

　　育龄妇女HPV感染率11.6％ ，而且以高危型HPV感染为主，排序在前面5位的HPV型别依次是58，52，16，18，33。

　　2、HPV感染的相关因素

　　流行病学调查显示性行为为主要途径，直接皮肤接触是传播的最有效途径，不通过血液或体液传播，会阴部的接触是获得HPV的主要条件，而性交不是必要的，性伴数多而不固定是宫颈HPV感染的高危因素，累计性伴数达6个或以上的女性宫颈HPV感染率是只有1个性伴者的4倍，性接触的频率也是宫颈HPV感染的危险因素。

　　年龄是宫颈HPV感染的相关因素，高峰年龄是18～25岁，随年龄增加，机体对HPV抵抗力增强，宫颈HPV感染逐渐下降，首次性交年龄越小，宫颈HPV感染率越高。

　　避孕措施对宫颈HPV感染是否有保护作用存在争议。

　　有人认为吸烟减少宫颈黏膜LANGER－HANS细胞，降低机体免疫力，诱导宫颈CIN形成，是宫颈HPV感染的高危因素;免疫力对宫颈HPV感染起重要作用。

　　经济收入低，受教育水平低可能通过高危性行为和卫生保健等因素增加HPV感染;HIV感染者宫颈HPV感染率高除与机体免疫状态有关外，还与更多的引起HPV感染的危险行为有关;沙眼衣原体和单纯疱疹病毒血清抗体阳性者的宫颈HPV感染率是阴性者的2倍。

　　细菌性阴道病和宫颈HPV感染也有相关性。

　　总之，性伴数是宫颈HPV感染的高危因素，首次性交年龄、种族、免疫状态、其他性病及社会经济地位均与宫颈HPV感染相关。吸烟、妊娠、口服避孕药及阴茎套的应用等因素与宫颈HPV感染关系尚不肯定。

　　3、HPV感染的特点

　　HPV在年轻的性活跃人群中感染很普遍，可以同时感染多个型别HPV，既往感染过一种型别HPV的个人仍可能再次获得同种型别的感染，但一种型别HPV的存在，可抑制另一种型别HPV的复制，因此通常一种型别与疾病有关，两型或以上宫颈HPV感染率为2％ ～27％ ，有报道较多为10％ ～20％ 。

　　低危型与低度宫颈上皮内瘤变有关，高危型与高度宫颈上皮内瘤变有关，绝大多数的感染是一过性的，病毒感染的早期可能存在免疫逃逸，故没有炎症反应，多数无临床症状，90％ 以上特定型别HPV的清除在1～2年以内，宫颈HPV感染平均持续时间是8个月，24个月后只有9％ 的妇女仍持续感染，说明宫颈HPV感染多为暂时性，其中绝大部分可以清除感染而无可见的临床病变，持续HPV感染对于宫颈癌进展具有非常重要的意义。

　　生殖器HPV感染的潜伏期变化极大，一般生殖器疣在感染3～6个月后显现，也有研究表明潜伏期为数个月甚至几十年。从HPV感染到释放病毒约有3周，造成损伤的个体在大多数情况下可以产生有效的细胞免疫反应，HPV由被感染的复层鳞状上皮的表层脱屑角化细胞释放，HPV颗粒突破下生殖道表皮，进入表皮细胞的基底层，随着基底层干细胞的子细胞分裂以及在垂直方向上的成熟化，病毒在基底层以上鳞状细胞中复制，成熟的病毒在表面细胞分离时释放到环境中，HPV感染至出现损伤之间可能数周到数月。

　　新发感染大多1～2年内会发生自愈，仅有少数的HPV感染会保持潜伏性，几年或几十年后会再激活。年轻人HPV感染多为自限性，多无症状，而持续性宫颈HPV感染多见于年龄较大者。

　　从HPV感染到宫颈上皮内瘤变再到宫颈癌的演变过程，从正常宫颈细胞向宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的转化是多因素参与、渐进发展的过程，高危型人乳头瘤病毒持续感染是宫颈细胞恶性转化中的必要因素。

　　从HPV感染到宫颈浸润癌大约为20年左右，说明除了HPV感染，宫颈癌的发病过程中还有许多未知因素。

　　4、致病机理

　　HPV具有嗜上皮性，因机械原因如上皮薄，生物性原因如宫颈上皮储备细胞对HPV敏感等，生殖道致瘤性HPV往往感染宫颈的移行带上皮，感染上皮细胞后，呈游离状态存在于染色体外，不引起病变，良性病变或癌前病变，癌前病变则与病毒DNA整合入宿主染色体密切相关。HPV的DNA链在E1或E2的开放读码框断裂，使HPV－DNA能够整合入染色体脆弱区，E6、E7有促进和维持整合状态的功能。

　　然而，病毒整合并非恶变绝对必要，一些癌被发现只含游离状态的HPV－DNA或含有游离和整合状态的混合，HPV的E6蛋白可通过作用于P53改变细胞生长，高危型HPV的E6蛋白与P53结合导致P53失活，并促进其在细胞内的降解，P53的降解失活阻碍细胞对DNA损伤的反应，由此导致遗传性状改变的积累，进而产生恶变的基因型。E7蛋白则含有与PRB的结合部位，PRB是抑癌基因，E7与RB亲和力高，高危型HPV的E7蛋白与PRB结合后导致PRB蛋白功能失活降解，改变细胞生长周期的调控机制，使细胞永生化和对恶性变的防疫进一步受到影响，最终导致癌变。

　　5、HPV感染的防治

　　HPV感染的防治，尚无治疗方法，可针对上述高危因素进行预防，对本地区有高危型HPV感染人群应定期随访，及早预防是有必要的，对有高危型HPV阳性且细胞学阴性，30岁以上女性，适宜1年间隔的反复筛查，对于30岁以下的青少年进行高危型HPV筛查不太需要，因为较年轻的女性会拥有多次重复周期的HPV感染，这类感染往往仅与微小的细胞学变化有关，这个年龄层的女性往往会自我清除病毒感染并恢复细胞学变化至正常，检测一过性感染的HPV没有意义，会给女性带来不必要的焦虑;30岁以上女性，HPV16，18，33，31型感染，即使细胞学检查未见上皮内病变和恶性细胞，仍建议阴道镜检查。

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